约翰霍普金斯大学的研究人员已经证明，驱动一种肺癌生长的基因中的DNA变化可以使癌细胞对抗癌药物产生抗药性。研究结果表明，某些类型的药物不起作用，而某些类型的激酶抑制剂，如厄洛替尼，可能是治疗DNA发生变化的非小细胞肺癌最有效的药物。一些激酶抑制剂会阻止一种叫做EGFR的蛋白质引导细胞增殖。

　　在11月20日发表于《自然结构与分子生物学》的论文中，研究人员描述了一些抗癌药物如何起作用的分子细节。

　　约翰霍普金斯大学医学院药理学和分子科学主任、E.K. Marshall和Thomas H. Maren教授Philip A. Cole医学博士、博士说:“一些我们证明无效的抗癌药物进入了临床试验，因为它们似乎阻止了EGFR蛋白发送生长信号。”“但我们发现不同形式的EGFR蛋白以意想不到的方式发生反应;通过提前整理这些表格，我们可以更好地确定哪些药物将成为未来临床试验的更好候选药物，”科尔说。

　　研究人员发现，并非所有的EGFR蛋白变异都像正常的EGFR蛋白那样对相同的药物有反应。

　　科学家们指出，非小细胞肺癌是这种疾病最常见的形式，通常是由EGFR基因的DNA变化引起的，EGFR基因通常控制细胞生长。基因变化导致细胞生长失控，这是癌症的标志。

　　“许多使用西妥昔单抗和拉帕替尼的临床试验都是不成功的，”科尔说，“我们的发现说明了为什么他们失败了，为什么厄洛替尼成功了。”

　　这些新发现源于一项研究，旨在了解哪种药物对与EGFR蛋白改变有关的非小细胞肺癌最有效。首先，研究人员测试了西妥昔单抗，一种阻止生长因子结合EGFR的单克隆抗体。西妥昔单抗目前用于治疗头颈癌和结肠癌，但研究人员认为它也可以用于治疗肺癌。

　　他们将这种药物添加到纯化的EGFR蛋白中——既有正常的EGFR蛋白，也有两种与肺癌有关的变异EGFR蛋白——并测量了这种蛋白的活性。正常EGFR的促生长活性比西妥昔单抗低100倍。当使用西妥昔单抗治疗时，两种改变的EGFR都具有更高的促生长活性，是正常EGFR的200倍。研究人员得出结论，虽然西妥昔单抗确实能抑制正常EGFR蛋白的活性，但它并不能显著降低已改变的EGFR活性，这不足以阻止细胞生长。

　　由于西妥昔单抗无法阻断改变的EGFR活性，研究人员测试了激酶抑制剂。研究人员测试了经fda批准的乳腺癌药物拉帕替尼(lapatinib)和厄洛替尼(erlotinib)，后者目前用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。研究人员将不同浓度的拉帕替尼和厄洛替尼添加到纯化的正常和改变的EGFR蛋白中，并测量药物的有效性。厄洛替尼和拉帕替尼都降低了正常的EGFR活性，但拉帕替尼没有阻断改变的EGFR活性。厄洛替尼似乎确实能阻止改变的EGFR发挥作用，类似于它降低正常EGFR蛋白活性的方式。这使得霍普金斯大学的研究小组得出结论，厄洛替尼是治疗与EGFR蛋白改变形式相关的非小细胞肺癌的更好的药物。

　　源约翰霍普金斯大学