线粒体DNA缺失综合征（MTDPS）是一种罕见的遗传疾病，其特征是线粒体DNA （mtDNA）显著减少。这种情况会导致包括肌肉无力、疲劳和神经系统问题在内的症状，特别是在肝脑MTDPS的情况下会影响肝脏和大脑。线粒体疾病代表了一些最常见的代谢紊乱类型，可导致多器官系统的衰竭。目前，已经确定了与这些疾病有关的400多个基因。值得注意的是，这些基因中有许多与线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合体有关，这突出了遗传因素在起作用的复杂性。

　　在2024年11月7日发表在《肝脏国际》（Liver International）上的一项著名研究中，日本顺天道大学（Juntendo University）顽固性疾病诊断和治疗学部门的Yasushi Okazaki教授领导的研究人员在理解MTDPS方面取得了重要进展。包括村山Kei博士、岸下Yoshihito博士和杉浦ayumu博士在内的研究小组，利用全基因组测序和RNA测序技术的结合，确定了患有该疾病的患者MICOS10基因的特定变体。“这是肝脑MTDPS中MICOS10变异的首次报道。了解这种复合物中的缺陷如何影响嵴形成和线粒体功能，可以为这种疾病的分子发病机制提供新的见解，”冈崎教授解释说。

　　该研究集中在一位表现出严重肝功能障碍的年轻患者身上，包括肝硬化和发育迟缓。尽管进行了肝移植，病人仍然出现神经系统症状。实验室测试显示，线粒体呼吸链存在缺陷，同时mtDNA水平显著降低。当对移植过程中切除的肝组织中的mtDNA进行量化时，发现其仅为正常水平的23.7%，从而明确诊断为MTDPS。

　　进一步的全基因组测序发现MICOS10基因中有两个变体，可能解释了患者的症状：一个是单核苷酸错义突变，另一个是大外显子1的缺失。尽管该基因的两个拷贝都存在，但只有带有错义突变的拷贝是活跃的，因为外显子1的缺失阻止了另一个拷贝的表达。MICOS10的一种有害变体的有限表达可能会破坏线粒体功能，从而导致患者的病情。

　　在患者源性成纤维细胞中进行的功能研究表明，恢复MICOS10的表达可以改善线粒体呼吸，这可以通过增加氧气消耗来证明，并挽救了患者成纤维细胞中嵴结构的异常。本研究证实了MICOS10在维持线粒体结构和功能中的关键作用。

　　这项研究的发现代表着对线粒体疾病的理解向前迈出了重要的一步。通过阐明MICOS10的作用，该研究为基因检测和治疗开发开辟了潜在的新途径。冈崎教授强调说：“阐明以前无法检测到的遗传变异，可以大大提高线粒体疾病患者的诊断效率。”

　　这些突破性的见解可能会开启靶向治疗，为恢复受影响患者的线粒体功能带来希望。通过加深我们对MTDPS的理解和突出先进基因诊断的力量，这项研究为更光明的未来铺平了道路，为那些与这些复杂疾病作斗争的人带来了新的乐观。

　　参考

　　作者

　　岸义仁1,2，杉村绫木2，大市南子1，志村雅治3，矢香之子2，中村浩太2，田中东州4，久保田光5，村山庆1,2,3，大竹明6,7，冈崎康2,8。

　　原论文标题

　　通过全基因组测序和RNA测序在一种新型肝脑线粒体DNA缺失综合征中发现MICOS10变异

　　杂志

　　肝脏国际

　　DOI

　　10.1111 / liv.16148

　　从属关系

　　1近畿大学科学与工程学院生命科学系，日本大阪

　　2日本东京顺天道大学医学研究生院顽固性疾病诊断与治疗研究中心

　　3日本千叶儿童医院代谢科

　　4国立医院组织北海道医疗中心儿科，日本札幌

　　5日本东京国立儿童健康与发展中心普通儿科与跨学科医学部

　　6日本埼玉医科大学儿科与临床基因组学系，日本埼玉市森山

　　7日本埼玉医科大学附属医院顽固性疾病中心，日本埼玉市森山

　　8综合基因组分析实验室，日本神奈川理研综合医学中心

　　关于冈崎康教授

　　冈崎康教授是基因组医学领域的杰出专家，专注于难治性疾病的诊断和治疗。自2017年以来，他一直担任Juntendo University研究生院医学和顽固性疾病研究中心的教授和主任。Okazaki教授拥有超过30年的经验，撰写了超过212篇原创文章，推动了功能基因组学，系统医学和综合基因组分析领域的发展。他的显著成就包括在转化研究和基因组探索方面的开创性工作，使他成为科学理解和治疗复杂疾病的关键贡献者。