自20世纪50年代以来，一种名为5-氟尿嘧啶的化疗药物已被用于治疗多种癌症，包括血癌和消化道癌症。

　　长期以来，医生们一直认为这种药物是通过破坏DNA的组成部分来起作用的。然而，麻省理工学院的一项新研究发现，在结肠癌和其他胃肠道癌症中，它实际上是通过干扰RNA合成来杀死细胞的。

　　这一发现可能会对医生如何治疗许多癌症患者产生重大影响。通常，5-氟尿嘧啶与破坏DNA的化疗药物联合使用，但这项新研究发现，对于结肠癌，这种组合并没有达到预期的协同作用。研究人员说，相反，将5-FU与影响RNA合成的药物联合使用，可能会使其对胃肠道癌症患者更有效。

　　“我们的工作是迄今为止最确定的研究，表明药物的RNA结合，导致RNA损伤反应，是药物如何在胃肠道癌症中起作用的原因，”麻省理工学院的大卫·h·科赫科学教授迈克尔·亚菲说，他是麻省理工学院精确癌症医学中心的主任，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员。

　　“教科书暗示，这种药物对DNA的影响是所有癌症类型的机制，但我们的数据显示，RNA损伤才是真正重要的肿瘤类型，比如胃肠道癌症，这种药物在临床上使用。”

　　Yaffe是这项新研究的资深作者，他希望计划5-氟尿嘧啶与药物的临床试验，以增强其rna破坏作用，并更有效地杀死癌细胞。

　　这篇发表在《细胞报告医学》上的论文的主要作者是科赫研究所的科学家陈正奎(Jung-Kuei Chen)和前麻省理工学院博士后卡尔·梅里克(Karl Merrick)。

　　临床医生使用5-氟尿嘧啶(5-FU)作为结肠癌、直肠癌和胰腺癌的一线药物。它通常与奥沙利铂或伊立替康联合使用，这些药物会破坏癌细胞中的DNA。这种组合被认为是有效的，因为5-FU可以破坏DNA核苷酸的合成。

　　如果没有这些构建模块，受损DNA的细胞将无法有效地修复损伤，并将经历细胞死亡。

　　Yaffe的实验室研究细胞信号传导途径，希望进一步探索这些药物组合如何优先杀死癌细胞的潜在机制。

　　研究人员首先在实验室培养的结肠癌细胞中测试5-FU与奥沙利铂或伊立替康的联合作用。令他们惊讶的是，他们发现这两种药物不仅没有协同作用，而且在许多情况下，它们杀死癌细胞的效果不如单纯地将5-FU或破坏dna的药物加在一起所预期的效果。

　　Yaffe说:“人们会期望这些组合会导致协同性的癌细胞死亡，因为你针对的是一个共同过程的两个不同方面:破坏DNA和制造核苷酸。”

　　卡尔观察了十几种结肠癌细胞系，这些药物不仅没有协同作用，在大多数情况下它们是拮抗的。一种药物似乎抵消了另一种药物的作用。”

　　亚菲的实验室随后与北卡罗来纳大学医学院药理学助理教授亚当·帕尔默(Adam Palmer)合作，帕尔默擅长分析临床试验数据。帕尔默的研究小组检查了服用一种或多种这些药物的结肠癌患者的数据，结果表明这些药物对大多数患者的生存没有协同作用。

　　亚菲说:“这证实了，当你把这些药物组合给人们服用时，通常情况下，这些药物实际上在单个病人身上以有益的方式共同作用是不正确的。”

　　相反，似乎一种药物组合对一些患者有效，而另一种药物组合对另一些患者有效。我们只是还不能预测哪种药物对哪个病人最好，所以每个人都要服用这种药物。”

　　这些结果让研究人员想知道5-FU是如何起作用的，如果不是通过破坏DNA修复。对酵母和哺乳动物细胞的研究表明，这种药物也会与RNA核苷酸结合，但对于这种RNA损伤在多大程度上导致了这种药物对癌细胞的毒性作用，人们一直存在争议。

　　在细胞内，5-FU被分解成两种不同的代谢物。其中一种结合到DNA核苷酸中，另一种结合到RNA核苷酸中。在对结肠癌细胞的研究中，研究人员发现干扰RNA的代谢物比干扰DNA的代谢物更能有效地杀死结肠癌细胞。

　　这种RNA损伤似乎主要影响核糖体RNA，一种构成核糖体一部分的分子，核糖体是负责组装新蛋白质的细胞器。如果细胞不能形成新的核糖体，它们就不能产生足够的蛋白质来发挥作用。此外，缺乏未受损的核糖体RNA会导致细胞破坏大量蛋白质，这些蛋白质通常与RNA结合以产生新的功能核糖体。

　　研究人员现在正在探索这种核糖体RNA损伤是如何导致细胞程序性死亡或凋亡的。他们假设，对细胞结构中被称为溶酶体的受损rna的感知以某种方式触发了凋亡信号。

　　“我的实验室对试图了解核糖体生物发生中断期间的信号事件非常感兴趣，特别是在胃肠道癌症甚至一些卵巢癌中，导致细胞死亡。以某种方式，它们必须监控新核糖体合成的质量控制，这在某种程度上与死亡途径机制有关，”Yaffe说。

　　研究结果表明，刺激核糖体产生的药物可以与5-FU一起工作，形成高度协同的组合。在他们的研究中，研究人员发现，一种抑制核糖体产生的抑制因子KDM2A的分子有助于提高5-FU治疗的结肠癌细胞的细胞死亡率。

　　研究结果还提出了一个可能的解释，为什么将5-FU与一种破坏dna的药物联合使用往往会降低两种药物的效果。一些破坏DNA的药物会向细胞发出信号，停止制造新的核糖体，从而消除5-FU对RNA的影响。

　　一种更好的方法可能是让每种药物相隔几天，这样可以让患者享受到每种药物的潜在益处，而不会让它们相互抵消。

　　“重要的是，我们的数据并没有说这些联合疗法是错误的。我们知道它们在临床上是有效的。它只是说，如果你调整给药的方式，你可能会使这些治疗变得更好，在给药的时间上有相对较小的变化，”亚菲说。

　　他现在希望与其他机构的合作者合作，进行二期或三期临床试验，让患者按照改变的时间表接受药物治疗。

　　“显然需要进行一项试验来寻找疗效，但应该直接启动，因为这些已经是临床接受的药物，形成了胃肠道癌症的标准治疗。我们所做的只是改变我们给他们的时间，”他说。

　　研究人员还希望他们的工作能够导致识别生物标志物，以预测哪些患者的肿瘤更容易受到包括5-FU的药物组合的影响。其中一种生物标志物可能是RNA聚合酶I，当细胞产生大量核糖体RNA时，它就会活跃。

　　更多信息:RNA损伤反应网络介导5-FU在结直肠癌中的致死率，Cell Reports Medicine(2024)。DOI: 10.1016 / j.xcrm.2024.101778。www.cell.com/cell-reports-medi…2666-3791(24)00523-8杂志信息:细胞报告医学由麻省理工学院提供

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　　引用癌症生物学家发现药物5-氟尿嘧啶对不同类型的癌症有不同的作用(2024,10月7日

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