尽管全球开展了疫苗接种工作，但COVID-19继续构成重大风险，导致严重并发症和死亡。这些风险是由凝血中断、纤维蛋白溶解受损(这是打破血块的过程)和炎症反应加剧引起的。纤溶系统是维持凝血级联平衡的关键，它依赖于纤溶蛋白介导的纤维蛋白降解。纤溶酶原激活剂将纤溶酶原转化为纤溶酶，一种分解血凝块的酶。COVID-19患者的纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)水平升高，破坏了这种平衡，导致纤溶酶降低、纤溶酶生成减少、血栓溶解受损和血栓形成风险增加的低纤溶状态。

　　PAI-1基因的多态性，特别是其启动子区域的4G/5G多态性，使情况进一步复杂化，这与各种心血管疾病有关。日本最近的一项研究发表在2024年8月30日的《免疫学前沿》(Frontiers in Immunology)上，研究了4G/5G多态性如何影响日本COVID-19患者的血栓形成和炎症反应，揭示了导致COVID-19结局变化的遗传因素。这项研究是由俊天道大学医学院特聘副教授Beate Heissig和副教授Koichi Hattori与俊天道大学的Tetiana Yatsenko博士以及乌克兰国家科学院基辅Palladin生物化学研究所合作进行的。

　　研究人员进行了一项病例对照研究，以研究4G/5G多态性对COVID-19严重程度的影响。采集患者血样，提取DNA并进行基因分型以确定多态性。根据LEOSS标准对患者进行疾病严重程度分类，包括住院、补氧和ICU入院。该研究评估了内皮功能障碍的标志物，包括PAI-1转录物和蛋白水平，以及其他血栓和炎症标志物。此外，研究人员还分析了NFκB和KLF2的表达以及IL-1β对内皮细胞的影响，以了解PAI-1多态性与COVID-19严重程度之间的关系。

　　研究发现PAI-1启动子多态性的4G和5G等位基因对纤维蛋白溶解、血栓形成风险和炎症反应有明显的影响。

　　具体来说，4G等位基因与PAI-1水平升高、损害凝块分解和增加血栓形成风险有关。该等位基因与pbmc中较低的IL-1β水平和较高的NFκB活性相关，通过减少凝块降解加剧凝块形成。相反，5G等位基因的特征是PAI-1水平较低，促进纤维蛋白溶解增强和更活跃的细胞因子反应。它与较高的细胞因子水平、潜在的炎症诱导的内皮功能障碍和更明显的凝块破裂有关。

　　肥胖、糖尿病和高血压等合并症可通过改变纤溶活性和增加血栓形成风险来影响PAI-1表达和COVID-19严重程度。然而，该研究未发现这些合并症或临床生物标志物与+43 G>A或4G/5G PAI-1多态性的基因型之间存在直接相关性。

　　这项研究的结果对管理和治疗COVID-19具有重要意义，特别是在识别患严重疾病风险较高的个体方面。了解4G/5G多态性在COVID-19严重程度中的作用可能会导致个性化的治疗策略。

　　Heissig博士补充说:“建立基因型可以帮助估计炎症诱导的血栓形成和细胞因子风暴的风险，允许靶向治疗来控制内皮功能障碍并降低血栓形成的风险。这些疗法的一个关键组成部分是内皮功能障碍，这是许多心血管疾病的重要危险因素，包括心肌梗死和中风。对于基于基因型的高危患者，医生可能会考虑抗血栓或抗炎治疗，以防止严重的并发症。”

　　这项研究有助于对影响疾病结局的遗传因素进行越来越多的研究，特别是在COVID-19中。这些发现与更广泛的研究一致，强调遗传多态性对疾病易感性和进展的影响。了解像4G/5G多态性这样的遗传变异可以增强我们对疾病机制的了解，并为精准医学方法开辟道路，不仅可以治疗COVID-19，还可以治疗其他具有类似遗传基础的疾病。

　　综上所述，本研究强调PAI-1基因启动子4G/5G多态性作为影响COVID-19严重程度和内皮功能障碍的因素的意义。将遗传信息整合到临床实践中可以帮助识别和管理高风险患者，最终改善结果并减轻COVID-19的负担。未来的研究应探索PAI-1抑制剂和其他治疗干预措施的潜力，以减轻4G/5G多态性对COVID-19结局的影响。