随着COVID-19大流行造成的死亡人数不断增加，世界各地的科学家继续努力开发针对这种高度传染性呼吸道病毒的有效治疗方法和疫苗。

　　南佛罗里达健康大学(USF Health)莫尔萨尼医学院的科学家最近与亚利桑那大学药学院的同事合作，确定了几种现有的化合物，这些化合物可以在实验室培养的人类细胞中阻断COVID-19病毒(SARS-CoV-2)的复制。

　　这些抑制剂都显示出与一种对病毒增殖能力至关重要的病毒蛋白有强有力的化学和结构相互作用。

　　该研究小组的药物发现研究发表在6月15日的自然杂志《细胞研究》上。

　　最有希望的候选药物——包括fda批准的丙型肝炎药物boceprevir和一种正在研究的兽医抗病毒药物GC-376——靶向SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)，这种酶可以切断病毒侵入人体细胞时产生的长链蛋白质。

　　没有Mpro，病毒就不能复制和感染新细胞。这种酶已经被证实是最初的SARS和MERS的抗病毒药物靶点，两者在基因上都与SARS- cov -2相似。

　　“对于像COVID-19这样迅速出现的传染病，我们没有时间从头开始开发新的抗病毒药物，”USF健康分子医学副教授，细胞研究论文的合著者Yu Chen博士说。

　　在大流行之前，陈博士运用他在基于结构的药物设计方面的专业知识，帮助开发针对细菌酶的抑制剂(药物化合物)，这些酶对某些常用抗生素(如青霉素)产生耐药性。

　　现在，他的实验室将其先进技术，包括x射线晶体学和分子对接，集中在寻找阻止SARS-CoV-2的方法上。

　　陈博士说，Mpro是抗COVID-19药物开发的一个有吸引力的靶标，因为这种酶在冠状病毒的生命周期中起着重要作用，而且在人类中没有类似的蛋白酶。他解释说，由于人体内没有这种酶，针对这种蛋白质的药物不太可能产生副作用。

　　亚利桑那大学- usf健康团队确定的四种主要候选药物是对抗COVID-19的最佳(最有效和最具体)药物，如下所述。这些抑制剂在筛选了50多种现有的蛋白酶化合物以寻求潜在的再利用后，上升到榜首:

　　Boceprevir，一种治疗丙型肝炎的药物是o型FDA批准的四种化合物中只有一种。陈博士说，它的有效剂量、安全性、配方以及身体如何处理药物(药代动力学)已经知道，这将大大加快将博昔普韦用于COVID-19临床试验所需的步骤。

　　gc - 376, 一个investigatio治疗一种致命病毒的兽药猫体内的病毒，引起猫传染性腹膜炎。该制剂是最有效的M箴但在人体试验开始之前，它需要在SARS-CoV-2的动物模型中进行测试。陈博士和他的博士生Michael Sacco测定了GC-376的x射线晶体结构箴并利用三维计算机模型表征了该化合物与病毒酶之间的分子相互作用。

　　过去研究的半胱氨酸抑制剂钙蛋白酶抑制剂II和XII用于癌症、神经退行性疾病和其他疾病，也显示出很强的抗病毒活性。研究人员报告说，它们能够双重抑制Mpro和calpain/cathepsin蛋白酶，这表明这些化合物可能具有抑制耐药性的额外好处。

　　陈博士说，这四种化合物都优于先前确定的适合临床评估治疗SARS-CoV-2的其他Mpro抑制剂。

　　一种很有前途的候选药物——一种在不破坏健康细胞的情况下杀死或削弱病毒的药物——与病毒蛋白受体独特形状的“结合袋”紧密结合。陈博士说，GC-376在符合(补充)目标Mpro酶结合位点的形状方面效果特别好。

　　用锁(捆绑袋或受体)和钥匙(药物)来类比，“GC-376是迄今为止最合适、最紧密的钥匙，”他补充说。“我们的模型显示，当抑制剂与SARS-CoV-2主要蛋白酶表面的活性位点结合时，它如何模拟原始肽底物。”

　　这种抑制剂并没有像底物通常那样促进病毒酶的活性，而是显著降低了帮助SARS-CoV-2自我复制的酶的活性。

　　陈博士说，可视化抗病毒化合物与病毒蛋白之间的三维相互作用可以更清楚地了解Mpro复合物的工作原理，从长远来看，可以帮助设计新的COVID-19药物。

　　与此同时，他补充说，研究人员专注于通过调整现有的冠状病毒候选药物来提高其稳定性和性能，从而更快地将有针对性的抗病毒治疗带到一线。

　　陈博士与UA药理学和毒理学助理教授王军博士共同进行了这项研究。这项工作得到了美国国立卫生研究院的部分资助。