最近发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上的一项研究表明，对小鼠进行工程化和长寿命的嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗可以实现持久的哮喘缓解。

　　细胞疗法可以通过单次输注导致某些癌症的持久缓解，这与需要重复或慢性给药的基于蛋白质或小分子的疗法相当。

　　例如，CAR - t细胞疗法已经治愈了b细胞恶性肿瘤患者。这使得研究人员对确定t细胞是否也可以用于非癌性疾病的长期缓解越来越感兴趣。

　　近50%的哮喘患者表现出2型高信号，其特征是嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白E (IgE)产生、支气管高反应性和粘液分泌增多。虽然靶向白介素-4 (IL-4)、IL-5和IL-13的生物制剂已被批准用于治疗哮喘，但这些制剂需要终身给药，而且成本效益不高，也无法治愈。此外，目前仍缺乏单次给药即可获得持久缓解的哮喘治疗方法。

　　CAR最初以小鼠IL-5作为抗原结合片段。表达这种IL-5 CAR的t细胞，最终被称为5T细胞，在体外被发现能有效地消耗IL-5受体α (IL-5Rα+)细胞和嗜酸性粒细胞。

　　随后，将5T细胞注入小鼠体内，评估其无调节扩增和嗜酸性粒细胞消除情况。一周后，外周血中未检测到5T细胞，嗜酸性粒细胞未受影响，从而证明5T细胞在体内不会扩增或消耗嗜酸性粒细胞。

　　然后通过敲除BCL6协同抑制因子(BCOR)和含12A的锌指ccch型(ZC3H12A)产生不朽样和功能性5T (5TIF)细胞。这些5TIF细胞表现出强劲的扩张，嗜酸性粒细胞减少，并持续至少一年。虽然嗜酸性粒细胞在输注后1个月再次出现，但其比例低于对照组，表达低/阴性水平的IL-5Rα。

　　研究人员随后设计5TIF细胞表达IL-4蛋白，这是一种IL-4或IL-13拮抗剂，然后被称为5TIF 4细胞。然后给小鼠5TIF、5TIF 4或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，随后用卵清蛋白免疫以引起2型应答。

　　为此，5TIF 4细胞降低了IL-5和IL-13水平，而5TIF单独处理导致IL-5水平略低。5TIF和5TIF 4细胞均表现出中枢记忆样表型。

　　接受5TIF、5TIF或PBS治疗的小鼠被监测了长达一年的时间，在此期间，没有一只小鼠体重明显减轻，也没有出现任何不良反应。5TIF 4和5TIF受者骨髓和脾脏中嗜酸性粒细胞减少或缺失。此外，在5TIF 4或5TIF受体中，内源性t细胞没有异常活化或异常。

　　然后评估5TIF 4和5TIF细胞对哮喘的疗效。在急性哮喘模型中，5TIF 4和5TIF细胞表现出扩增，并在哮喘肺中检测到，从而表明炎症受到抑制。

　　治疗小鼠的肺和支气管肺泡灌洗液中也没有嗜酸性粒细胞，t细胞浸润减少。此外，5TIF - 4细胞更有效地抑制IgE和IL-13的产生。

　　慢性哮喘小鼠模型是由室内尘螨(HDMs)在鼻腔内反复刺激8周产生的。然后用5TIF 4、5TIF或IL-4突变蛋白治疗这些小鼠四周。

　　用5TIF 4和5TIF细胞治疗慢性哮喘小鼠，但不使用IL-4 mutein治疗，气道过敏得到改善。此外，5TIF - 4细胞处理导致hdm特异性和总IgE和IgG1抗体的有效抑制。

　　在第二个慢性哮喘实验中，小鼠接受5TIF、5TIF或PBS治疗，随后在10周的静息期后多次注射HDMs以诱导哮喘复发。虽然两种细胞类型都能减轻肺部炎症，但5TIF - 4细胞更有效。

　　研究人员还利用小鼠IL-5作为人IL-5Rα的抗原结合片段，探索了人5TIF 4 (h5TIF 4)细胞的功效。为此，在免疫缺陷小鼠中处理h5TIF -4细胞导致其扩增、嗜酸性粒细胞消除、IL-4蛋白分泌和持久性。

　　单细胞核糖核酸(RNA)测序证实CD4+和CD8+ h5TIF 4细胞的存在，基于差异基因表达形成9个簇，其中6个共表达与干性、衰竭和功能相关的基因。此外，h5TIF 4细胞表达干扰素- γ而不表达其他炎症细胞因子。

　　目前的研究提供了使用工程和多功能t细胞长期哮喘缓解的概念验证和临床前数据。更具体地说，5TIF -4细胞对IL-4、IL-5和IL-13具有强大而持久的作用。