在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，美国的研究人员设计并发现了lolamicin，这是一种选择性抗生素，针对革兰氏阴性细菌中的脂蛋白运输系统。他们发现lolamicin对多重耐药的革兰氏阴性病原体有效，在小鼠感染模型中显示出有效性，保护了肠道微生物群，并预防了继发性感染。

　　抗生素治疗会破坏肠道微生物群，导致对艰难梭菌等病原体的易感性增加，并增加胃肠道、肾脏和血液学问题的风险。大多数抗生素，无论是革兰氏阳性抗生素还是广谱抗生素，都会损害肠道共生菌并导致生态失调。仅革兰氏阴性抗生素对微生物组的影响尚不清楚，因为这种化合物的稀缺性。他们的发现具有挑战性，因为大多数抗生素靶点是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌共有的。由于肠道微生物群中含有许多革兰氏阴性菌，不加选择地使用革兰氏阴性抗生素，如粘菌素，可能导致严重的生态失调，限制了它们的使用。

　　尽管由于耐药感染，对新的革兰氏阴性抗菌剂的需求不断增加，但在过去的50多年里，美国食品和药物管理局(FDA)没有批准新的一类抗菌剂。革兰氏阴性菌复杂的膜结构和外排泵使发现变得复杂。开发一种不影响微生物群的革兰氏阴性抗生素需要靶向革兰氏阴性细菌独有的基本蛋白质，致病菌和共生细菌之间存在显著的同源性差异。在本研究中，研究人员设计并报道了一种名为“lolamicin”的革兰氏阴性抗生素，其靶向外质中的Lol脂蛋白运输系统，这对各种革兰氏阴性病原体至关重要。

　　本研究以革兰氏阴性菌Lol系统的关键组分LolCDE为研究对象。筛选该系统的潜在抑制剂，并对其进行合成和评估。评估了罗拉霉素对临床多重耐药菌株大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌的疗效。对lolamicin和其他化合物进行了敏感性研究。

　　开发了抗lolamicin突变体并进行了适应度比较。采用时间杀伤生长曲线考察了洛拉霉素的杀菌效果。用共聚焦显微镜观察目标菌的表型变化。采用分子模型和动力学模拟、集合对接和聚类分析等方法探讨了罗拉霉素的结合位点和抑制机制。

　　此外，小鼠腹腔注射吡啶吡唑(化合物1)和洛拉霉素3天。进行药代动力学研究以评估罗拉霉素的生物利用度。采用感染模型比较复方1和洛拉霉素治疗肺炎和败血症的疗效，同时口服洛拉霉素。利用小鼠粪便样本，通过16s核糖体核糖核酸(RNA)测序分析小鼠微生物组。此外，用艰难梭菌刺激抗生素治疗的小鼠，以评估它们自发清除病原体的能力。

　　Lolamicin是一种LolCDE复合物的抑制剂，对特定的革兰氏阴性病原体具有较强的活性，在大肠杆菌中积累较少。洛拉霉素表现出选择性，对革兰氏阳性和革兰氏阴性共生菌均有保护作用。它对哺乳动物细胞的毒性很小，在人血清中仍然有效。洛拉霉素对临床分离的多重耐药大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌具有有效的活性。Lolamicin表现出较窄的最小抑制浓度范围和对多药耐药菌株的有效性，优于其他化合物。

　　耐药菌株的lolCDE测序未发现与lolamicin耐药相关的突变，突出了其作为一种有前途的候选抗生素的潜力。Lolamicin在各菌株中表现出较低的抗性频率。LolC和LolE蛋白被确定为靶标，具有与耐药性相关的特定突变。洛拉霉素对被试细菌表现出杀菌或抑菌作用。在lolamicin处理的细胞中观察到肿胀，表明脂蛋白运输功能障碍。抗洛拉霉素突变体对治疗表现出改变的表型反应，支持LolC和LolE参与。

　　发现Lolamicin通过竞争性抑制BS1和BS2位点的结合来破坏脂蛋白运输。疏水相互作用主要被发现驱动lolamicin结合，这解释了含有原胺的化合物的功效降低。发现抗性突变影响了lolamicin的结合亲和力，突出了它们在破坏结合口袋稳定中的作用。在涉及多重耐药细菌的感染模型中，如大肠杆菌AR0349、肺炎克雷布菌和阴肠杆菌，Lolamicin在减少细菌负担和提高生存率方面表现出优于化合物1的疗效。

　　口服洛拉霉素对感染耐粘菌素大肠杆菌的小鼠具有显著的生物利用度和有效性，减少细菌负担，提高存活率。与阿莫西林和克林霉素相比，洛拉霉素对肠道微生物组的影响最小，具有稳定的丰富度和多样性。洛拉米辛处理的小鼠和对照对照显示艰难梭菌的定殖最小。相比之下，阿莫西林或克林霉素处理的小鼠表现出无法清除艰难梭菌，在整个实验过程中具有高定植。

　　总之，这项新研究确定了lolamicin是一种病原体特异性抗生素，有望最大限度地减少对肠道微生物群的损害，并有可能预防继发性感染。需要进一步的研究和人体试验来证实该药物的临床适用性。在未来，洛拉霉素的微生物保护作用可能在临床实践中比目前的广谱抗生素提供显著的优势，提高患者的预后和整体健康。