病原体是如何侵入肺部的?巴塞尔大学生物中心的一个研究小组利用人体肺微组织发现了一种危险病原体使用的策略。这种细菌以特定的肺细胞为目标，并发展出一种复杂的策略来突破肺部的防线。

　　2024年早些时候，世卫组织公布了一份清单，列出了12种世界上最危险的细菌病原体，它们对多种抗生素具有耐药性，对人类健康构成严重威胁。其中包括铜绿假单胞菌，这是一种非常可怕的院内病原体，可引起严重和危及生命的肺炎。这种病原体对免疫功能低下患者和机械通气患者尤其具有威胁性，死亡率高达50%。

　　铜绿假单胞菌已经发展出广泛的策略来侵入肺部和身体。由巴塞尔大学Biozentrum的Urs Jenal教授领导的研究人员现在利用由人类干细胞产生的实验室培养的肺微组织，对感染过程获得了新的见解。

　　在《自然微生物学》杂志上，他们描述了假单胞菌是如何破坏肺组织的顶层并侵入更深的区域的。这项研究是作为国家研究能力中心(NCCR)的一部分进行的。“AntiResist。”

　　我们的肺由一层薄薄的紧密排列的细胞组成，这些细胞保护着肺组织的深层。表面覆盖着粘液，粘液会捕获微生物等颗粒，并由专门的细胞从气道中清除。这一层作为一个有效的，几乎无法穿透的屏障来抵御入侵的病原体。然而，假单胞菌已经找到了一种方法来破坏它。但直到现在，病原体如何穿过组织屏障仍然是一个谜。

　　Jenal解释说:“我们已经培养出了能够真实模拟患者体内感染过程的人体肺微组织。”

　　“这些肺部模型使我们能够揭示病原体的感染策略。它利用产生黏液的杯状细胞作为特洛伊木马侵入并穿过屏障组织。通过瞄准只占肺粘膜一小部分的杯状细胞，细菌可以突破防线，打开大门。”

　　有了大量的毒力因子，即分泌系统，病原体专门攻击并侵入杯状细胞，在细胞内复制并最终杀死它们。死细胞的破裂导致组织层破裂，使保护屏障渗漏。病原体利用这个弱点:它们迅速在破裂部位定居并扩散到更深的组织区域。

　　利用人类肺类器官，科学家们已经能够阐明假单胞菌的复杂感染策略。然而，目前尚不清楚病原体在感染过程中如何适应它们的行为。例如，它们首先必须是可移动的，以便在组织表面扩散，然后在接触时迅速粘附在肺细胞上，然后激活它们的毒力因子。众所周知，由于小的信号分子，细菌可以迅速改变它们的行为。然而，直到现在，还没有研究这些相关性的技术。

　　Jenal的团队现在已经开发出一种生物传感器来测量和跟踪单个细菌中一种叫做c-di-GMP的小信号分子。该方法发表在《自然通讯》杂志上。

　　“这是一项技术突破，”杰纳尔说。“现在我们可以实时、高分辨率地监测这种信号分子在感染过程中是如何被调节的，以及它是如何控制病原体的毒力的。我们现在对单个细菌细胞何时何地激活某些程序来调节它们的行为有了详细的了解。这种方法使我们能够更详细地调查肺部感染。”

　　“由于人类肺类器官的发展，我们现在对病原体在人体组织中的行为有了更好的了解，可能在病人身上也是如此，”Jenal强调说。“这让我们离NCCR AntiResist的目标又近了一大步。”

　　人类肺和膀胱等其他器官的类器官使研究人员能够研究抗生素对组织的影响，例如，确定细菌在治疗期间的生存位置和方式。这样的器官模型将在未来开发新的和有效的策略来对抗病原体是不可或缺的。