美国国家眼科研究所(NEI)的科学家们开发了一种很有前景的基因治疗策略，用于治疗一种导致儿童严重视力丧失的罕见疾病。该疾病是莱伯氏先天性黑朦的一种形式，由CRX基因的常染色体显性突变引起，用基因疗法治疗具有挑战性。

　　科学家们用实验室制造的视网膜组织(称为视网膜类器官)来测试他们的方法。这种方法，包括在其天然控制机制下添加正常基因的拷贝，部分恢复了CRX功能。该研究报告今天发表在《干细胞报告》上。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。

　　美国食品和药物管理局于2017年批准Luxturna用于治疗RPE65基因突变的LCA患者。尽管Luxturna被誉为基因治疗的重大进展，但它对其他形式的LCA无效，包括由CRX常染色体显性突变引起的LCA。

　　CRX基因编码一种蛋白质(也称为CRX)，这种蛋白质与DNA结合，并指示视网膜的光感受器产生称为视蛋白的光敏色素。如果没有功能性的CRX蛋白，光感受器就会失去探测光的能力，最终死亡。

　　像常染色体显性LCA这样的疾病很难用基因疗法来治疗，因为添加更多的正常基因并不总是能恢复功能。患有常染色体显性突变的人仍然有一个正常的基因拷贝，但突变的蛋白质会干扰正常的蛋白质。有时，简单地增加更多的正常蛋白质，而不是恢复正常功能，反而会以不可预测的方式加剧疾病。

　　为了探索基因增强——添加正常基因的拷贝——如何影响常染色体显性LCA, Swaroop的团队从两名患有LCA的志愿者和他们未受影响的家庭成员身上开发了视网膜类器官。在斯瓦鲁普实验室博士后卡米尔·克鲁泽克博士的带领下，他们分几个阶段构建了复杂的视网膜样组织，从皮肤细胞开始，诱导成熟的光感受器和其他视网膜细胞的产生，这些细胞具有每个志愿者的基因特征。不出所料，患者类器官产生的感光视蛋白远少于未受影响的家庭成员。

　　为了仔细控制受体光感受器表达CRX基因的量，研究小组重新设计了CRX启动子，使其可以作为基因治疗的一部分与CRX基因一起传递。启动子是一个邻近的DNA序列，它控制着基因何时以及如何表达。研究人员将基因及其工程启动子装入一种病毒中，病毒将它们运送到类器官光感受器中。

　　该团队的基因增强策略恢复了两名患者的类器官的一些CRX蛋白功能，驱动视蛋白在两种类型的光感受器(视杆细胞和视锥细胞)中的表达。

　　斯瓦鲁普说:“这种策略对两种CRX突变都有效，这一事实非常令人兴奋。”“基因增强可能是一种可行的治疗由其他常染色体显性突变引起的LCA的方法。”

　　NEI临床主任、该研究的合著者、医学博士Brian Brooks说:“这项概念验证基因治疗研究是迈向罕见LCA潜在治疗的第一步。”“这是基础科学和临床科学研究人员合作的一个很好的例子。”